Pacientes com malformações do desenvolvimento cortical (MDC) apresentam importante impacto clínico e social, frequentemente exibindo fenótipos caracterizados por epilepsia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e deficiência intelectual (DI). As MDC compõem um espectro complexo e heterogêneo de alterações neurogenéticas que podem ocorrer em diferentes estágios da formação do córtex cerebral. Esta dissertação, estruturada em formato de artigos, teve como objetivo sintetizar os avanços recentes na investigação molecular das MDC e aplicar abordagens genômicas em uma coorte de 98 pacientes, com o intuito de aprimorar a compreensão clínica e biológica dessas condições. O primeiro artigo, de caráter revisional, analisou sistematicamente dez estudos publicados entre 2015 e 2025 que incluíram pacientes diagnosticados com MDC e submetidos a distintas metodologias de investigação molecular. O estudo comparou as taxas diagnósticas obtidas por diferentes técnicas, analisou as recomendações propostas para as abordagens diagnósticas, identificou os genes mais recorrentes em cada grupo de MDC e as vias biológicas por eles afetadas, além de caracterizar e discutir a contribuição das variantes estruturais (SVs). A análise destacou a relevância de genes como PAFAH1B1, DYNC1H1, TUBA1A, DCX e FLNA, e evidenciou a importância da integração entre dados moleculares, clínicos e de neuroimagem para aprimorar a correlação genótipo-fenótipo e orientar o manejo clínico. O segundo artigo, de natureza original, avaliou o rendimento diagnóstico das técnicas de sequenciamento completo do exoma (WES) e microarray cromossômico (CMA) em uma coorte de pacientes com MDC previamente caracterizados por achados clínicos e de neuroimagem. O CMA apresentou rendimento diagnóstico de 13 , enquanto o WES alcançou 6 , demonstrando a utilidade complementar de ambas as abordagens. Foram identificadas variantes patogênicas (P) ou provavelmente patogênicas (LP) em genes e regiões genômicas reconhecidas, como DCX, COL4A2, TUBA1A e em deleções recorrentes nas regiões 1p36, 3q29 e 16p11.2, expandindo o espectro fenotípico e genotípico associado às MDC. Em conjunto, os resultados desta dissertação reforçam a relevância da integração entre dados genéticos, clínicos e de neuroimagem como estratégia essencial para aprimorar a acurácia diagnóstica e aprofundar o entendimento dos mecanismos biológicos do desenvolvimento cortical, além disso, este estudo evidencia que o uso de técnicas de maior resolução, como o sequenciamento completo do genoma (WGS), pode representar uma escolha mais assertiva, por reduzir a necessidade de múltiplos testes em investigações futuras.
