MECANISMOS MOLECULARES E FUNCIONAIS ENVOLVIDOS NOS EFEITOS DO ÁCIDO BILIAR TUDCA SOBRE O TECIDO ADIPOSO PERIVASCULAR FRENTE À RESTRIÇÃO PROTEICA

RESUMO

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) a desnutrição é “o desequilíbrio celular entre o fornecimento de nutrientes e energia e a demanda corporal por eles, para garantir o crescimento, manutenção e funções teciduais específicas”.1 A partir disso, sabe se também que as principais causas da desnutrição estão associadas à pobreza, que por sua vez tende a estar associada a baixos níveis de educação e, portanto, muito presentes em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento.2 Crianças com desnutrição-proteico-energética geralmente são encontradas em países em desenvolvimento como resultado de suprimento inadequado de alimentos causado por fatores socioeconômicos, políticos e, ocasionalmente, ambientais, como desastres naturais. Dessa forma, mais de 50% de todas as mortes infantis são atribuídas à desnutrição.3 Esse quadro leva a várias adaptações fisiológicas e mudanças bioquímicas que envolvem complexos mecanismos metabólicos, hormonais e glicorregulatórios, os quais influenciam diretamente o sistema cardiovascular. 1 Estudos demonstraram que a desnutrição proteica materna pode resultar em doenças cardiovasculares (DCV’s,) nas proles no período neonatal e na vida adulta, como, hipertrofia cardíaca, remodelamento ventricular ou problemas de contratilidade no coração.3,4 Este fato se deve principalmente pela alteração nas respostas metabólicas frente à restrição protéica no metabolismo lipídico, glicêmico e energético, nas quais são essenciais para o desenvolvimento e manutenção do coração.5,6 Neste sentido, indivíduos que passaram por período de desnutrição e possuem risco de desenvolver DCV’s, sugerem que os mesmos sejam diagnosticados em estágios iniciais, de modo a garantir terapias efetivas e prevenir mortes prematuras.7 O coração dos mamíferos é considerado um onívoro metabólico, o que o torna flexível na escolha do substrato para atender sua demanda constante de energia, a fim de suportar a função contrátil mesmo com mudanças na disponibilidade de substratos no sangue. Sendo assim, no estado de jejum, os ácidos graxos são o substrato mais utilizado para a produção de energia no coração adulto, enquanto no estado alimentado, a glicose é o principal substrato energético para a alta taxa de produção e hidrólise de ATP. Alterações no metabolismo energético e na expressão de proteínas que participam do fluxo de Ca2+ , comprometem a homeostase celular e influenciam no aumento da morte celular. 8;9;10 Estudos relataram que a desnutrição proteica antes do nascimento ocasiona desregulação do metabolismo lipídico no coração, levando ao aumento da concentração de triacilglicerol (TAG) e também aumento da expressão do PPAR-α e da enzima carnitina palmitoiltransferase-1 nesse órgão.11 O aumento resultante na β-oxidação dos ácidos graxos pode induzir dano oxidativo às membranas celulares do miocárdio, levando à remodelação e apoptose. 9, 10; 11 Nesse ínterim, sabe-se que um fator que impacta na fisiopatologia das doenças cardíacas é a perda da homeostase do retículo endoplasmático (RE), o qual é fundamental para a síntese e dobramento de uma grande quantidade de proteínas na célula, por consequência, realiza um papel essencial na manutenção da homeostase celular. 12;13;14 Nesse sentido, condições de estresse do RE foram observadas em diferentes doenças cardiovasculares, indicando que a apoptose induzida por esse estresse gerado pelo excesso de β-oxidação dos ácidos graxos desempenha um papel fundamental na patogênese das doenças cardíacas.15;16 Há proteínas que são expressas em maior quantidade nesse processo de estresse do RE, por participarem nesta resposta, sendo elas GRP78, PERK, ATF4, CHOP, XBPs, IRE1α, JNK e p38. Pesquisas vêm sendo desenvolvidas na busca de agentes terapêuticos para os danos cardiovasculares ocasionados pela desnutrição proteica e demonstraram que os ácidos biliares endógenos e derivados, como o ácido ursodesoxicólico e seu derivado conjugado com taurina - ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), podem modular a função do RE, contribuindo para a redução da situação de estresse de retículo.17;18;19 Com base nesses dados, este projeto tem como objetivo avaliar os efeitos cardíacos do tratamento com TUDCA frente à restrição proteica precoce. Dessa forma, propomos verificar a expressão de marcadores de estresse de retículo no ventrículo esquerdo de camundongos C57/Bl/6 submetidos à dieta hipoproteica e ao tratamento com TUDCA. Para isto, propomos verificar: (a) a instalação de hipertrofia e fibrose cardíacas por análises histológicas por Hematoxilina-eosina e Tricrômico de Masson; (b) a análise da expressão de proteínas envolvidas no estresse de retículo por real time-PCR; (c) a taxa de morte celular por ensaios de TUNEL; e (d) os efeitos do TUDCA nesses processos.

PALAVRA-CHAVE: Aminoácido, TUDCA, Retículo-Endoplasmático.

  Apresentação