MICRORNAS URINÁRIOS COMO POSSÍVEIS BIOMARCADORES DE NEFROTOXICIDADE INDUZIDA POR CISPLATINA EM PACIENTES COM CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO

RESUMO

INTRODUÇÃO: O tratamento do câncer de cabeça e pescoço (CCP) preconizado atualmente consiste em quimioterapia com cisplatina concomitante à radioterapia. Contudo, o tratamento com cisplatina é frequentemente associado à reações adversas (RAMs) renais(1), impactando sobre a qualidade de vida dos pacientes; além disso, os biomarcadores tradicionais possuem baixa sensibilidade e especificidade(2,3), de modo que atualmente existe uma busca por novos biomarcadores.

OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi avaliar miRNAs como possíveis biomarcadores de RAMS renais induzida por cisplatina em pacientes com CCP.

MÉTODOS: Foi realizado o sequenciamento massivo, usando amostras de miRNAs urinários de pacientes com CCP, coletados 5 dias após a quimioterapia com cisplatina. Para avaliação da expressão de miRNAs, foi realizada a comparação entre os grupos caso e controle (respectivamente, 6 pacientes com nefrotoxicidade e 6 sem nefrotoxicidade); a expressão diferencial foi analisada pelo GeneGlobe (Qiagen) e normalizada por DESeq2. Baseando-se nos resultados de sequenciamento e de análise da literatura atual, foram selecionados 6 miRNAs (hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-4322 e hsa-miR-21-5p) para terem sua expressão avaliada por qPCR, antes e 5 dias após a quimioterapia (D5), também em amostras de urina. Nesta etapa de validação, foi realizada a comparação do perfil de expressão destes miRNAs entre os grupos caso e controle (compostos, respectivamente, de 24 participantes com RAMs renais e de 25 participantes sem); as expressões relativas foram avaliadas pelo método 2-∆CT.

RESULTADOS: Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM/UNICAMP (CAAE 65397517.7.0000.5404). Os resultados obtidos na etapa de validação mostraram que, com exceção do hsa-miR-6729-5p, todos os outros miRNAs demonstraram uma tendência à maior expressão no grupo controle antes e após a quimioterapia quando comparados ao grupo caso. Alguns miRNAs resultaram em valores de FC notavelmente altos (1. hsa-miR-6729-5p - basal: FR = 11,8, p = 0,5958; D5: FR = 4,1, p = 0,6306; 2. hsa-miR-4706 - basal: FR = -1,3, p = 0,4843; D5: FR = -26,7, p = 0,8623) e outros menores, mas ainda relevantes (3. hsa-miR-1238-5p - basal: FR = -2,4, p = 0,1170; D5: FR = -1,5, p = 0,0733; 4. hsa-miR-6805-5p - basal: FR = -1,7, p = 0,6519; D5: FR = -2,2, p = 0,3582; 5. hsa-miR-4322 - basal: FR = -1,2, p = 0,8273; D5: FR = -1,5, p = 0,6272; e 6. hsa-miR-21-5p - basal: FR = -1,5, p = 0,3479; D5: FR = -3,1, p = 0,0801). Contudo, apesar de ter sido encontrada diferença de expressão entre os grupos para todos os miRNA, essa diferença não foi significativa.

CONCLUSÃO: As RAMs renais ainda são um obstáculo na terapia eficaz e na qualidade de vida dos pacientes tratados com cisplatina. Os resultados preliminares deste trabalho mostram alguns miRNAs têm um tendência a ser elevado em pacientes sem RAMS, portanto possivelmente poderiam estar protegendo contra a indução da lesão renal; contudo, para que possivelmente possam auxiliar o clínico na avaliação/escolha do tratamento quimioterápico destes pacientes, ainda são necessários mais estudos e em um número maior de pacientes.

BIBLIOGRAFIA: 1. Weykamp F, Seidensaal K, Rieken S, Green K, Mende S, Zaoui K, et al. Age-dependent hemato- and nephrotoxicity in patients with head and neck cancer receiving chemoradiotherapy with weekly cisplatin. Strahlentherapie und Onkol. 2020 Jun 1;196(6):515–21. 2. Waikar SS, Betensky RA, Emerson SC, Bonventre J V. Imperfect gold standards for kidney injury biomarker evaluation. J Am Soc Nephrol. 2012;23(1):13–21. 3. Van Meer L, Moerland M, Cohen AF, Burggraaf J. Urinary kidney biomarkers for early detection of nephrotoxicity in clinical drug development. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):947–57.

PALAVRA-CHAVE: Cisplatina, MicroRNAs, Biomarcadores, Nefrotoxicidade, Epigenômica.