Variantes alélicas relacionadas ao metabolismo da clozapina e reações advesas hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia em pacientes com transtorno psiquiatrico: Estudo piloto

RESUMO

INTRODUÇÃO: A clozapina (CLZ) é um dos antipsicóticos considerado padrão ouro para a esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT) e apesar de sua eficácia está relacionada com reações adversas à medicamentos (RAMs), que podem ser ocasionadas por diversos fatores, entre eles a variabilidade genética (1-3). Apesar dos grandes benefícios envolvidos no tratamento com a CLZ, seu uso pode estar associado ao aumento da prevalência de distúrbios metabólicos como diabetes, obesidade, síndrome metabólica e dislepidemias (4-5).

OBJETIVOS: O objetivo do estudo foi verificar se variantes alélicas relacionadas ao metabolismo da Clozapina podem influenciar na presença das RAMs, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, em pacientes com transtorno psiquiátrico

MÉTODOS: Trata-se de um estudo prospectivo e observacional, realizado no Ambulatório da Psiquiatria do HC/UNICAMP. Foi coletado 4mL em tubos ETDA de sangue periférico e realizado a extração de DNA genômico para genotipagem de pacientes diagnosticados com algum transtorno mental grave e em uso do antipsicótico clozapina. Foi realizado a genotipagem das variantes alélicas dos genes: ABCB1 (rs1128503 e 1045642), CYP2D6 (rs1065852), CYP3A4 (rs2740574) e CYP1A2 (rs762551). As RAMs (hipercoleterolemia e hipertrigliceridemia) foram avaliadas conforme critério da CCTEA (Critério Comum de Terminologia para Eventos Adversos – do inglês CTCAE). A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando PCR em tempo real. O projeto é aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (83192918.9.0000.5404).

RESULTADOS: Foram incluídos no estudo 39 pacientes com faixa etária de 29,7±10,0 anos, na sua maioria homens (64,1%), caucasianos (82,1%) e solteiros (64,0%). Observando as RAMs para a hipertrigliceridemia 29,7% apresentaram grau 1 de severidade, 8,1% grau 2, 2,3% apresentaram grau 3 e 2,3% apresentaram grau 4. Nenhum paciente apresentou hipercoleterolemia. Todos os genótipos estudados estavam no equilíbrio de Hardy-Weinberg. No gene ABCB1, para rs1045642, foi observado heterozigose (AG), na maioria dos pacientes (56,0%) e 28% dos indivíduos mostram-se homozigoto variante (GG) e 15,0% homozigoto ancestral (AA). No rs1128503 também ocorreu predomínio dos alelos AG, heterozigoto em 49,0% dos pacientes e 23,0% de homozigoto ancestral (AA) e 28,0% variante (GG). Para o Gene da CYP2D6 (rs1065852) observamos uma prevalência para o homozigoto ancestral (GG) 62,0%, 10,0% de homozigotos variantes (AA) e 28,0% de heterozigotos (AG). Para o Gene da CYP3A4 (rs2740574) a prevalência foi para o homozigoto (TT) 79,0% tivemos a frequência de 5,0% para o homozigoto (CC) e de 15,0% para os heterozigotos (CT). Para o Gene da CYP1A2 (rs762551) observamos uma prevalência para o heterozigoto (AG) 54,0%, 15,0% de homozigotos variantes (GG) e 31,0% de homozigotos (AA). Relacionando as variantes alélicas do ABCB1 com hipertrigliceridemia, notamos que para o rs1128503, ocorreu uma maior prevalência desta RAM em indivíduos homozigotos GG (54,5%), quando comparado ao grupo de indivíduos AG mais AA (38,5%). O mesmo foi percebido no rs762551 (CYP1A2), porém mais pronunciado, onde existe maior ocorrência de hipertrigliceridemia em indivíduos homozigotos GG (80,0%) do que no grupo de indivíduos heterozigotos AG mais homozigotos AA (37,5%).

CONCLUSÃO: Apesar de se tratar de um estudo piloto, foi possível concluir que a maioria dos indivíduos do estudo trata-se de jovens adultos do sexo masculino e solteiros. A hipertrigliceridemia foi observada em 43,2% dos pacientes em algum grau. Este aumento de triglicerídeos está relacionado ao aumento do peso corporal, um importante RAM da clozapina que pode levar a outros distúrbios metabólicos como diabetes e hipertensão. Os dados preliminares ainda sugerem que indivíduos homozigotos variantes para o Gene ABCB1 (rs1128503) e para o gene CYP1A2 (rs762551) tem maior risco de ter hipertrigliceridemia quando comparados aos outros genótipos.

BIBLIOGRAFIA: 1- Mak M, Samochowiec J, Frydecka D, Pelka-Wysiecka J, Szmida E, Karpinski P, et al. First-episode schizophrenia is associated with a reduction of HERV-K methylation in peripheral blood. Psychiatry Res. 2019;271:459-63 2- Uher R. Gene-environment interactions in severe mental illness. Front Psychiatry. 2014;5:48 3- Dick DM, Adkins A, Aliev F, Kendler KS, Agrawal A, Hewitt JK, et al. Candidate Gene–Environment Interaction Research: Reflections and Recommendations. Perspectives on Psychological Science. 2015;10(1):37-59. 4- Citrome L, McEvoy JP, Saklad SR. Guide to the Management of Clozapine-Related Tolerability and Safety Concerns. Clin Schizophr Relat Psychoses.10(3):163-77. 5- Franch Pato CM, Molina Rodriguez V, Franch Valverde JI. Metabolic syndrome and atypical antipsychotics: Possibility of prediction and control. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2017;10(1):38-44

PALAVRA-CHAVE: Reação Adversa ao medicamento, clozapina, variante alélica