A Doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por alterações neuropatológicas que se iniciam décadas antes do declínio clínico, tornando crítica a investigação de marcadores precoces de neurodegeneração. Este estudo teve como objetivo investigar a associação entre biomarcadores emergentes do líquor e morfometria cerebral da substância cinzenta, considerando o status fisiopatológico para DA, idade e sexo, em uma amostra composta por indivíduos com Declínio Cognitivo Subjetivo (DCS) ou Comprometimento Cognitivo Leve (CCL). Foram incluídos 74 participantes, classificados como positivos (DA+) ou negativos (DA-) com base na razão pTau181/Aβ₄₂ do líquor. Foram analisados quatro biomarcadores emergentes: neurofilamento de cadeia leve (NFL), neurogranina, VILIP-1 e alfa-sinucleína. As medidas morfométricas de volume e espessura cortical foram extraídas a partir de imagens ponderadas em T1 processadas pelo CAT12, utilizando os atlas Hammers e Desikan-Killiany. Análises fatoriais por PCA foram realizadas separadamente para biomarcadores, volumes e espessuras, e os componentes extraídos foram utilizados em testes de Brunner-Munzel e regressões múltiplas ajustadas. Os resultados revelaram que indivíduos do grupo DA+ apresentaram maior probabilidade de exibir volumes temporo-mesiais e orbitofrontais reduzidos, bem como níveis mais elevados do biomarcador estrutural. No grupo DA-, observaram-se associações significativas entre o componente estrutural dos biomarcadores e a redução da espessura cortical em regiões pré-frontais e temporais laterais, independentemente de idade e sexo. Os biomarcadores sinápticos não demonstraram associações significativas com medidas morfométricas em nenhum dos grupos. Esses achados sugerem que o NFL pode refletir neurodegeneração precoce mesmo na ausência de positividade fisiopatológica clássica, destacando seu potencial como marcador transdiagnóstico e preditivo. Este estudo reforça a relevância da integração entre biomarcadores de líquor e neuroimagem estrutural para a compreensão dos mecanismos iniciais da DA e para o aprimoramento de estratégias diagnósticas em estágios pré-clínicos.
