Neurônios proopiomelanocortina (POMC) do hipotálamo são importantes componentes de um circuito neural que regula o envelhecimento. Estudos pregressos demonstraram que a atividade do fator de transcrição inflamatório, NFkB, em neurônios POMC do hipotálamo, ativam vias sistêmicas que aceleram o processo de envelhecimento. Nos estudos que caracterizaram tal fenômeno foram utilizadas intervenções genéticas para ativar ou inativar o NFkB; foi também utilizada uma intervenção dietética, com aumento do consumo de ácidos graxos, como medida para ativar a sinalização inflamatória no hipotálamo. Durante o envelhecimento, há uma progressiva redução do fluxo sanguíneo cerebral, resultando num declínio da oxigenação neuronal e consequentemente, aumento do fator induzível hipóxia 1-alfa (Hif1α). Entretanto, não se sabe se a exposição a um ambiente de hipóxia pode contribuir para acelerar o processo de envelhecimento. Neste projeto exploratório estamos utilizando uma linhagem celular de neurônios POMC para avaliar o impacto da exposição à hipóxia sobre a ativação do NFkB e de outros componentes da via celular que regula o envelhecimento. Para validar o modelo de hipóxia em neurônios POMC, foi analisado o gene Hif1α, mas não houve alterações significativas em diferentes tempos de exposição à hipóxia. Análises bioinformáticas mostraram baixa expressão desses genes em neurônios POMC. Foram então avaliadas as expressões de genes relacionados à dinâmica e estresse mitocondrial, genes inflamatórios e clivagem de POMC. A indução a hipóxia aguda (45 min) foi capaz de causar danos celulares que não podem ser revertidos após as células voltarem a condições basais . Após 24 e 48 horas, observaram-se alterações em genes da dinâmica mitocondrial, enquanto os genes de estresse mitocondrial permaneceram inalterados. Além das alterações na expressão gênica, também foi observada uma diminuição nos níveis de β-endorfina após a exposição à hipóxia aguda seguida de 2 horas em condições basais. Esse achado sugere que a redução de Prcp, responsável pelo processamento da proopiomelanocortina, impactou diretamente a geração desse peptídeo derivado. A via inflamatória do NFκB apresentou ativação inicial após 45 minutos de hipóxia, com aumento de p-IκBα e IκBα total, mas sem alterações em IKKα/β. Ensaios de viabilidade celular (MTT) revelaram aumento significativo da atividade metabólica após 24 horas de hipóxia, mas sem diferenças em 45 minutos e 48 horas. Esses achados sugerem que a hipóxia contribui para a disfunção neuronal de POMC e pode representar um mecanismo-chave no envelhecimento hipotalâmico.
