As distrofinopatias, representadas pela distrofia muscular de Duchenne (DMD) e sua forma mais branda, a distrofia muscular de Becker (BMD), são doenças ligadas ao X decorrentes de mutações no gene DMD, cuja expressão anormal da distrofina resulta em comprometimento muscular progressivo. Evidências crescentes demonstram, entretanto, que a deficiência das isoformas cerebrais Dp140 e Dp71 também leva a alterações do sistema nervoso central, com repercussões cognitivas e comportamentais.
Este trabalho teve como objetivo caracterizar as alterações estruturais encefálicas e seus correlatos cognitivos em pacientes com DMD/BMD e em mulheres portadoras de variantes patogênicas no gene DMD, empregando abordagem de ressonância magnética (RM) multimodal e avaliação neuropsicológica padronizada, além de investigar a trajetória longitudinal das alterações detectadas em pacientes com DMD.
No primeiro capítulo desta tese, foram estudados 62 pacientes do sexo masculino (53 DMD, 9 BMD; média etária 10,8 ± 3,5 e 15,6 ± 5,7 anos, respectivamente) e 44 controles pareados por idade e sexo. Todos foram submetidos a exame de RM cerebral em aparelho de 3T, com aquisição de imagens T1 de alta resolução, difusão (DTI) e análise volumétrica automatizada por pipelines validados (FreeSurfer, MRICloud e CerebNet). Avaliações neuropsicológicas incluíram as escalas WISC-IV ou Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R). Parte da amostra masculina (n=20) foi reavaliada após seguimento médio de 3,9 ± 1,1 anos.
Nos meninos com DMD, observaram-se afinamento cortical no polo frontal direito e redução do índice de girificação frontomarginal, bem como aumento da difusividade axial e radial em tratos occipitais, temporais e límbicos, especialmente no fórnix. As alterações foram mais extensas nos pacientes com déficit cognitivo, envolvendo cápsula interna, cuneus e giro subcaloso. Não foram evidenciadas anormalidades significativas na BMD, nem progressão estrutural nas análises longitudinais.
No segundo capítulo desta tese, foram avaliadas 33 portadoras de variantes patogênicas em DMD (média etária 38,2 ± 8,2 anos) e 33 controles femininos saudáveis pareados por idade. Todas também realizaram RM cerebral em 3T, com análise automatizada das imagens por pipelines validados e avaliação cognitiva pelo teste ACE-R. Nas portadoras, a análise multimodal revelou afinamento cortical bilateral e simétrico em regiões parietais e occipitais, sem alterações da substância branca, núcleos da base ou cerebelo. Quase metade (48,5 ) apresentou comprometimento cognitivo, predominantemente nos domínios de atenção, fluência verbal e habilidades visuoespaciais, com correlação positiva entre escores cognitivos e espessura cortical parietal.
Os achados indicam que o comprometimento cerebral nas distrofinopatias decorre de um distúrbio do neurodesenvolvimento, e não de um processo neurodegenerativo progressivo. As alterações estruturais observadas, tanto em indivíduos do sexo masculino quanto em portadoras, reforçam o papel crítico das isoformas de distrofina na maturação cortical e na conectividade cerebral, explicando as manifestações cognitivas e comportamentais associadas. O reconhecimento desses achados amplia o entendimento da fisiopatologia das distrofinopatias e destaca a importância de estratégias de rastreamento e acompanhamento neurocognitivo nesses grupos.
