Qualificações e defesas - Detalhes

A obesidade materna resulta em programação metabólica da prole, com efeitos duradouros sobre a regulação central da homeostase energética e glicêmica. Embora avanços recentes sobre esse tema, ainda não se sabe qual é o efeito de uma dieta materna rica em gordura antes e durante a gestação e no período de lactação sobre a frequência de monócitos CCR2+ clássicos e não clássicos, bem como o impacto da ausência desse receptor nas alterações imunometabólicas das proles, assim como se essa programação metabólica é sexo-dependente. Nesse sentido, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da dieta hiperlipídica (HFD, do inglês high-fat diet), nos períodos pré-gestacional, gestacional e de lactação, sobre parâmetros biométricos, metabólicos e inflamatórios das proles de camundongos CCR2-KO (CCR2^RFP/RFP) e de camundongos que expressam o receptor CCR2 em células mieloides (CCR2^RFP/WT). Na etapa clínica do estudo, o objetivo foi avaliar parâmetros bioquímicos de gestantes eutróficas e com obesidade pré-gestacional atendidas no CAISM/UNICAMP, e analisar a frequência de células CCR2+ circulantes coletadas do cordão umbilical no momento do parto por citometria de fluxo. Para a etapa experimental, camundongos fêmeas C57BL/6J Unib e CCR2^RFP/RFP foram expostos à dieta padrão (SD) ou à HFD durante os períodos pré-gestacional, gestacional e de lactação. Ao desmame (P21), os filhotes foram eutanasiados para a coleta dos tecidos. Monócitos circulantes CCR2+ foram isolados do sangue das proles, e analisada a frequência dos subtipos clássicos e não-clássicos por citometria de fluxo. Na etapa clínica, os parâmetros bioquímicos foram analisados a partir do sangue materno, que foi coletado durante o pré-natal, enquanto as células CCR2+ foram isoladas do sangue do cordão umbilical dos recém-nascidos. As análises da etapa experimental realizadas mostram que, o consumo materno de HFD resulta em maior peso corporal e maior adiposidade, levando a alterações metabólicas mais acentuadas nos machos. Nos experimentos com camundongos CCR2-KO, os dados indicam uma atenuação dos prejuízos metabólicos causados pela HFD materna; esses animais apresentam níveis reduzidos de marcadores inflamatórios e de neuropeptídeos orexígenos no hipotálamo. A análise por microscopia confocal revelou infiltração de células mieloides no parênquima hipotalâmico das proles, independentemente da presença de CCR2, sugerindo a atuação de vias alternativas de quimiotaxia além do eixo CCL2/CCR2. Na etapa clínica, observou-se que gestantes com obesidade pré-gestacional apresentam maior índice de massa corporal (IMC) no momento da consulta pré-natal, menor ganho de peso gestacional e maior prevalência de hipertensão arterial sistêmica (HAS). Além disso, níveis plasmáticos maternos de leptina e MCP-1 aumentaram proporcionalmente ao IMC. Em conjunto, nossos achados sugerem que a dieta materna rica em gordura modula parâmetros biométricos, metabólicos e inflamatórios das proles de maneira sexo-dependente e CCR2-dependente. De forma complementar, observamos que o estado inflamatório associado à obesidade materna também repercute no período neonatal, afetando o perfil imunológico dos recém-nascidos e reforçando o papel da via CCR2 na programação imunometabólica precoce.