Qualificações e Defesas

Resumo

O transtorno do espectro autista (TEA) é caracterizado por déficits nas interações sociais, comunicação e comportamentos repetitivos, frequentemente acompanhados por comorbidades como epilepsia e distúrbios gastrointestinais. A escassez de terapias eficazes para os sintomas, especialmente os ligados às dificuldades sociais, destaca a necessidade de novos estudos. Uma abordagem promissora envolve inibidores da via metabólica da adenosina, que têm propriedades neuroprotetoras estabelecidas. Neste trabalho, investigamos o potencial terapêutico de um novo inibidor da Adenosina Quinase (ADK), o CNP544, para o tratamento de TEA. Inicialmente examinamos as alterações metabólicas e transcricionais em células Hek293 promovidas pela exposição ao CNP544 e sua relação com vias associadas ao TEA. A análise das adaptações metabólicas em células HEK293 após a inibição da ADK revelou associações entre os metabólitos alterados e processos metabólicos relevantes para o TEA, como o metabolismo de glicina, serina, purinas, cisteína e metionina. Além disso, confirmamos a influência da ADK na modulação do ciclo da metionina, o que nos motivou a investigar a transcrição gênica, considerando sua importância nos mecanismos epigenéticos. Análises dos efeitos transcricionais revelou associações entre a regulação de genes envolvidos na modulação do ciclo celular e do metabolismo e desenvolvimento cerebral. Essas mudanças transcricionais estão conectadas a vias compartilhadas com doenças neurodegenerativas e metabólicas. Além disso, os genes diferencialmente expressos após a exposição ao CNP544 mostraram uma sobreposição significativa com genes associados ao TEA, sugerindo a relevância dessas alterações transcricionais no TEA. Esses resultados estabeleceram o ponto de partida para investigações adicionais, utilizando um modelo animal de TEA induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico (VPA) em camundongos. Análises comportamentais desses animais revelaram déficits nas habilidades sociais, comportamentos repetitivos e déficits cognitivos. No entanto, o tratamento com CNP544 mostrou-se eficaz em reverter essas alterações comportamentais. A análise do perfil metabólico cerebral revelou alterações nos níveis de neurotransmissores e aminoácidos em regiões específicas do cérebro, como o hipocampo, cerebelo e córtex. Os animais expostos ao VPA mostraram aumentos nos níveis de neurotransmissores excitatórios, sugerindo uma hiperexcitabilidade neuronal, enquanto o tratamento com CNP544 restaurou esses níveis para a condição normal. Além disso, o CNP544 foi capaz de modular o metabolismo energético, normalizando os níveis de substratos essenciais para a produção de energia celular. Esses resultados destacam o potencial do CNP544 como uma estratégia terapêutica para o tratamento do TEA, agindo tanto nos sintomas comportamentais quanto nas alterações metabólicas associadas à condição. Por fim, caracterizamos as propriedades farmacocinéticas do CNP544. Em estudos in vitro o composto demonstrou alta solubilidade, estabilidade e lipofilicidade, indicando sua capacidade de atravessar barreiras biológicas. Testes de permeabilidade mostraram uma taxa elevada de permeabilidade, sugerindo sua eficácia na absorção intestinal. A alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas prolonga sua meia-vida. Além disso, o composto exibiu alta estabilidade metabólica. Estudos farmacocinéticos in vivo em camundongos confirmaram uma rápida absorção e uma meia-vida de absorção eficiente. Nossos resultados destacam a importância da modulação da adenosina na melhoria dos sintomas do TEA e evidenciam o potencial do composto CNP544 como um candidato terapêutico viável e promissor para essa condição.

Resumo

O carcinoma papilífero de tireoide tem se tornado cada vez mais prevalente e um dos mais comuns em mulheres. A maior frequência corresponde a tumores menores que dois centímetros, o que não implica de forma significativa na mortalidade. Entretanto, alguns estudos oferecem informações para a individualização do tratamento, visando a evitar as complicações de terapias excessivas.

Neste estudo, comparamos as subpopulações linfocitárias presentes nos linfonodos, acometidos ou não por carcinoma papilífero de tireoide, com o objetivo de identificar características que se correlacionem ao risco de metástases. Assim, foram selecionados 32 casos acompanhados em serviço especializado em câncer de tireoide, sendo 13 casos sem metástase linfonodal (grupo N0) e 19 com acometimento linfonodal (grupo N1). Coletaram-se os dados clínicos e se realizaram as reações imunoistoquímicas para os marcadores CD4 (para linfócitos T CD4+), CD8 (para linfócitos T citotóxicos), FoxP3 (para linfócitos T reguladores), CD25 (para linfócitos T ativados) e CD20 (para linfócitos B) nos linfonodos e na tireoide.

Em relação aos resultados, o grupo N1 apresentou maior tamanho tumoral, maior estadiamento de risco pela American Thyroid Association (ATA), maior frequência de extensão extratireoidiana, menor tempo livre de doença e maior expressão de linfócitos T CD4 no linfonodo, porém, não houve diferença significativa na expressão do FoxP3 ou no padrão de distribuição linfocitária no linfonodo.

Assim, concluímos que a maior expressão de linfócitos T CD4 em linfonodos cervicais está relacionada à presença da metástase e que, neste estudo, não houve outras alterações nos linfonodos que possam prever um comportamento tumoral mais agressivo.