Qualificações e Defesas

Resumo

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é caracterizada pela proliferação anormal de células mieloides imaturas, resultando em uma doença agressiva, especialmente em pacientes com idade superior a 65 anos. O tratamento quimioterápico padrão apresenta eficácia e tolerância limitadas, levando a recorrentes internações que onera pacientes e sistemas de saúde e frequentemente causa recidiva, mesmo após remissão inicial, representando um desafio que dificulta a sobrevida prolongada, inclusive para candidatos ao transplante de medula óssea. Diante desse cenário desafiador, a busca por terapias mais eficazes e menos tóxicas é crucial. Assim, este estudo explorou o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a LMA, investigando a ação de novos compostos que atuam em vias de sinalização desreguladas que inibem a morte celular (BCL2, PIM) ou vias de interação entre as células leucêmicas e o nicho tumoral (WNT, HGF). Em relação às vias de sinalização que atuam na morte celular, os resultados mostraram que os níveis de expressão das proteínas antiapoptóticas MCL1, BCL2 e BCLXL encontravam-se aumentados em amostras de pacientes diagnosticados com LMA quando comparadas com doadores saudáveis. A inibição das proteínas MCL1 e BCL2/BCLXL, através dos inibidores AZD5991 e AZD4320, respectivamente, promoveu apoptose de células de pacientes com LMA. Além disso, o tratamento com o composto AZD5991 reduziu a sobrevivência de células-tronco leucêmicas, que apresentavam a mutação MLL-AF9, a qual resulta em uma doença agressiva. O tratamento combinado com os compostos AZD5991 e Venetoclax, inibidor de BCL2, utilizado no tratamento de leucemias, demonstrou uma interação citotóxica sinérgica. A inibição da via PIM quinase, outra via anti-apoptótica desregulada na LMA, também representa uma estratégia terapêutica promissora. O inibidor de PIM quinases, PIM447, demonstrou potente atividade antileucêmica, especialmente em combinação com o Venetoclax. Os resultados também foram promissores in vivo, evidenciado pela redução da sobrevivência de células leucêmicas em camundongos. Compostos derivados de produtos naturais têm sido destacados como potenciais agentes antitumorais em tumores sólidos. O tratamento com os compostos derivados de β-carbolinas e tocotrienol resultou em potente indução da morte de células leucêmicas. No contexto do nicho da MO, as vias WNT e HGF têm sido identificadas como moduladoras importantes da progressão da LMA. A ação da proteína WNT5A, associada a um bom prognóstico na LMA, porém secretada em níveis reduzidos, foi mimetizada pelo composto Foxy-5, resultando na inibição da proliferação de células leucêmicas através das vias PI3K e MAPK. O tratamento com um modulador da resposta celular induzida por HGF, C1000, demonstrou ação antineoplásica potente no nicho da MO. As estratégias terapêuticas baseadas em alvos moleculares desregulados foram eficazes contra as células leucêmicas, promovendo ação citotóxica mesmo na presença das células protetoras no nicho da MO. Os achados sugerem que estes compostos podem auxiliar no combate à quimiorresistência e contribuir para um tratamento mais efetivo para pacientes diagnosticados com LMA. Este estudo destaca o potencial de novas terapias direcionadas para melhorar as possibilidades de tratamento da LMA, especialmente em pacientes idosos e aqueles com formas agressivas da doença. As descobertas abrem caminho para o desenvolvimento de ensaios clínicos com esses compostos promissores.

ANÁLISE PROTEÔMICA EM LÁGRIMAS DE PACIENTES COM CERATOCONE E POTENCIAIS BIOMARCADORES