Resumo
A clozapina (CLZ) é o antipsicótico mais eficaz para a esquizofrenia resistente ao tratamento para reduzir os sintomas psicóticos positivos. Está associada a uma redução na hospitalização e mortalidade geral. Apesar disso, a CLZ permanece subutilizada devido ao seu complexo perfil de reações adversas à medicamentos (RAMs), que podem ser ocasionadas por múltiplos fatores, dentre eles a variabilidade genética do indivíduo. Embora o tratamento com a CLZ seja notório, seu uso pode estar associado a RAMs como agranulocitose, obesidade, síndrome metabólica, dislipidemias entre outras. O objetivo geral do projeto foi verificar a relação da presença de RAMs com as variantes genéticas (SNPs) relacionadas ao metabolismo e transporte da CLZ, e com a concentração plasmática desta e seu metabólito em pacientes com transtorno mental grave. Trata-se de um estudo prospectivo e observacional, realizado no Ambulatório da Psiquiatria do HC/UNICAMP. Foi coletado 4mL em tubos ETDA de sangue periférico e realizado a extração de DNA genômico para genotipagem de pacientes diagnosticados com algum transtorno mental grave e em uso do antipsicótico CLZ. Foi realizado a genotipagem das variantes alélicas do gene ABCB1 (rs1045642, rs1128503 e rs2032582), CYP1A2 (rs792551, rs2470890 e rs2069514), CYP3A4 (rs2740574) e CYP2D6 (rs1065852), LEP (rs7799039), LEPR (rs1137101) e MC4R (rs489693 e rs11782313). A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando PCR em tempo real. Para avaliação das RAMs (metabolismo dos lipídeos, carboidratos, infalmação, hematológicas e indução de ganho de peso), foi utilizado o critério da CCTEA (Critério Comum de Terminologia para Eventos Adversos – do inglês CTCAE). O projeto é aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (83192918.9.0000.5404). No presente estudo foi incluído 46 pacientes com a faixa etária de 32,5 ± 10,2 anos, na sua maioria homens (69,6 ), caucasianos (73,9 ), solteiros (82,6,0 ) e desempregados (54,4 ). A hipertrigliceridemia esteve presente em 45,7 dos pacientes, sendo 23,9 grau 1, 15,2 grau 2, 4,4 grau 3 e 2,2 grau 4. Durante o tratamento 74,0 dos pacientes tiveram ganho de peso, sendo que 17,4 apresentaram grau 1 (5 < 10 em relação ao basal); 19,6 apresentaram grau 2 (10 < 20 em relação ao basal) e 37,0 (> 20 em relação ao basal). A média da concentração de CLZ foi de 638,2 ng/mL, sendo que 18 indivíduos apresentaram uma concentração plasmática de CLZ acima de 600 ng/mL. No nosso estudo a concentração plasmática de CLZ se relacionou com a presença de hipercolesterolemia, aumento de insulina e VHS. Os genes CYP1A2 (rs762551) e CYP2D6 (rs1065852) estudados estavam fora do equilíbrio de Hardy-Weinberg. As frequências das variantes genéticas estudadas estão de acordo com o que está relatado em literatura para população brasileira e mundial. Para o gene ABCB1 (rs1045642) os genótipos AG ou GG tiveram 13,7 vezes mais chances de redução de HDL em relação ao genótipo AA. O genótipo CA ou AA no gene MC4R (rs489693) tem 6,6 vezes mais chances de ter aumento de VHS em relação ao genótipo CC. Foi possível verificar que a maioria dos indivíduos são, jovens adultos do sexo masculino, solteiros e desempregados. A hipertrigliceridemia e o ganho de peso foram as RAMs mais frequentes. Esses resultados corroboram o que é visto na literatura que antipsicóticos possuem alguma ação no ganho de peso (principalmente CLZ e olanzanpina), que carece de mais investigações. A concentração plasmática dos pacientes se correlacionou com hipercolestrolemia, aumento da insulina e de inflamação (velocidade de hemossedimentação - VHS). Os dados sugerem ainda que a variante genética no gene ABCB1 (rs1045642) pode influenciar na diminuição da HDL e no gene MC4R (rs489693) pode influenciar no aumento do VHS (inflamação).
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